ATM基因是DNA损伤修复系统中的关键角色。当它发生突变时，细胞的DNA修复能力会受损，这反而可能成为治疗突破的契机。在非小细胞肺癌中，ATM突变并不罕见，近10%的非小细胞肺癌患者中存在ATM有害突变，这意味着一个不容忽视的患者群体。
一、ATM突变肺癌的共突变图谱
研究表明，与ATM野生型患者相比，ATM突变型患者多为女性、有吸烟史、组织学类型非鳞癌的可能性显著更高。更重要的是，他们的肿瘤往往表现出独特的免疫特征：PD-L1阳性率、中位PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）水平也都更高。
在共突变方面，科学研究揭示了ATM突变型非小细胞肺癌中存在显著的共突变模式。
展开剩余72%KRAS是最常见的共突变基因，约占52%的ATM突变型肺癌病例。这意味着超过一半的ATM突变肺癌患者同时存在KRAS突变。
TP53是第二常见的共突变基因，出现频率约为32%。这种共突变组合具有特殊的临床意义，我们将在下面详细讨论。
STK11是第三大常见共突变基因，约占23%的病例。STK11突变通常与免疫治疗耐药相关，这可能对治疗策略产生重要影响。
其他较常见的共突变基因包括KMT2D（15%）、KEAP1（13%）和ARID2等。这些共突变在ATM突变型非小细胞肺癌中显著富集。
二、共突变的临床意义：从基础研究到治疗决策
1. ATM/TP53共突变：免疫治疗的积极预测因子
研究发现，同时存在ATM和TP53突变的患者在PD-1/L1抑制剂单药治疗下，客观缓解率和无进展生存期均显著提高。
这种积极效果背后的生物学机制在于：ATM/TP53共突变型肿瘤的微环境通常更具“免疫活性”，CD8+T细胞占比和肿瘤浸润淋巴细胞计数均相对更高，这为免疫治疗发挥作用创造了有利条件。
2. ATM/STK11共突变：可能提示免疫治疗耐药
与ATM/TP53共突变不同，当ATM突变与STK11突变同时存在时，患者可能对免疫检查点抑制剂的反应较差。STK11突变已知会改变肿瘤微环境，抑制T细胞浸润，从而降低免疫治疗效果。
3. ATM/KRAS共突变的治疗考量
由于KRAS突变在ATM突变型肺癌中的高发性（超过一半病例），理解这一共突变组合的意义至关重要。KRAS突变曾被认为是“不可成药”的，但随着针对特定KRAS突变（如G12C）的靶向药物开发，这一局面已有所改变。
三、共突变检测的临床价值
全面的基因检测对于ATM突变肺癌患者的精准治疗至关重要。仅检测ATM突变是不够的，因为共突变基因的存在会显著影响疾病进展和治疗反应。
对临床医生而言，了解完整的基因突变图谱有助于：
更准确地预测治疗反应 制定个体化治疗策略 评估疾病预后研究发现，ATM突变型非小细胞肺癌中，超过40%的组织样本中ATM蛋白完全缺失。这部分患者的KRAS共突变发生率更高，但TP53等基因的共突变发生率相对较低。
附：新型ATR抑制剂YHJD088片临床试验信息
如果您是经基因检测确认存在ATM突变的晚期非小细胞肺癌患者，并且发现存在特定的共突变特征（如TP53共突变），目前可能有一个接触前沿治疗的机会。
YHJD088片是一种研究性的高选择性ATR激酶抑制剂。其作用机制基于“合成致死”原理，旨在精准靶向ATM功能缺失的癌细胞。该药物目前正处于临床试验阶段，正在国内多家权威肿瘤研究中心开展研究，旨在评估其安全性、耐受性及初步疗效。
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